Não se sabe ao certo qual a verdadeira data da fundação da primeira instituição de beneficência de Sintra. Autores há que arvoram uma cronologia anterior ao século XIV. Pelo Tombo quatrocentista/quinhentista de propriedades existente no Arquivo Histórico da Misericórdia, depreende-se uma cronologia muito recuada. Mas essa primitiva instituição não pode ser de modo algum confundida com a Santa Casa da Misericórdia de Sintra, a qual - como veremos - é obviamente muito  mais tardia.
Todavia, nenhuma dúvida se tece quanto ao ano da instituição do Hospital do Santo Espírito - que antecede directamente a Misericórdia - o qual remonta, seguramente, ao reinado de D. Fernando, tal como a construção do primeiro templo.
De qualquer dos modos, a Confraria da Santa Casa da Misericórdia da Vila de Sintra surge-nos apenas fundada em 1545, a instâncias de D. Catarina, mulher de D. João III. Foi também a pedido dela que este monarca anexou à Confraria da Misericórdia o antigo Hospital e a Gafaria.
Durante os séculos XVI e XVII, a Misericórdia de Sintra continuou o seu trabalho de prestação de serviços de saúde e religiosos - regidos pelas quatorze «Obras de Misericórdia» - compreendendo alguns de ordem prática e outros de ordem ideológica.
Os legados à Misericórdia da Vila sucederam-se, acumulando um avultado património,  sendo de registar as diversas doações monetárias e patrimoniais, bem como as ofertas de obras de beneficiação destinadas à Igreja de Nossa Senhora da Misericórdia, edificada em frente do Paço Real.
Mais tarde, durante o século XVIII, a Misericórdia de Sintra continuava a gozar de inúmeros privilégios régios; apenas o terramoto de 1755 veio abalar aquela instituição. Arrasada quase completamente a sua Igreja, as obras de reconstrução começaram logo de seguida, se bem que a um ritmo pouco acelerado - porquanto toda a Santa Casa se encontrava, então, sobretudo empenhada no auxílio dos sobreviventes - tendo-se dado por concluídas as obras apenas em 1762.
Hoje, o templo encontra-se reduzido ao magnífico altar-mor e a dois altares laterais, pois que toda a nave e demais dependências foram criminosamente demolidas, nos alvores da República, a fim de se alargar a via pública.
Pelas suas características caritativas e voluntárias, a Misericórdia da Vila de Sintra acumulou ao longo dos tempos um acervo arquivístico e artístico digno de nota. Para além de toda a documentação medieval e quatrocentista - herdada de anteriores instituições locais de beneficência -, a Santa Casa de Sintra possui ainda importantes núcleos documentais dos séculos XVI, XVII e XVIII.
Do seu espólio fazem parte, também, inúmeros paramentos, adornos, peças de altar, coroas, resplendores e escudelas, datados na sua quase totalidade do período balizado entre o século XVI e o XVIII. Lugar destacado merecem, contudo, as tábuas quinhentistas do templo, atribuídas a Cristóvão Vaz e representando a «Adoração dos Magos» e a «Ressurreição de Cristo», duas obras de significativo valor pelo seu cromatismo, pureza de linhas e composição estética.
A igreja, de invocação mariana, embora actualmente reduzida ao altar-mor, apresenta ainda um retábulo do século XVII-XVIII, todo ele construído em talha dourada, e onde se salientam as várias ordens de colunas torsas ricamente ornamentadas com parras e cachos de uvas. A imagem, de roca, colocada ao centro do retábulo, constitui uma interessante peça setecentista.
De referir ainda o arco de triunfo maneirista, alguns azulejos de tapete do século XVII que subsistiram ao abalo sísmico de 1755, e os antigos epitáfios.